AlphaGenome Atlas：人类基因组所有单碱基变异的预测图谱

预测人类基因组中所有可能的单碱基变异对分子的影响，如何加速我们对生物学的理解。

今天，我们发布了 AlphaGenome Atlas：一个平台（详见我们的论文），其中包含对 90 亿个单核苷酸变异——即人类基因组中所有可能的单碱基改变——的影响预测。 这是目前关于基因突变如何影响分子生物学的最全面目录，并通过一个直观且免费使用的网站门户供学术研究使用。

DNA 是生命的语言。掌握它是一项宏大挑战，可能彻底改变我们理解生物学和治疗疾病的能力。但进展受到一个根本问题的限制：解读基因变异在分子层面如何影响生物学。由于人类基因组中大约有 90 亿种可能的单碱基突变，在实验室中逐一测试每一个在实践上是不可能的。

Google DeepMind 已在 AlphaGenome 上取得进展，这是一款人工智能（AI）模型，能够预测基因变异如何影响生物过程。AlphaGenome 有助于分析特定变异，并已在研究中得到广泛应用，但我们希望向研究人员展示整个基因组中变异的宏观视图。

通过大规模预计算 AlphaGenome 的预测结果，我们创建了一个易于获取的资源，极大地扩展了该模型的应用范围。正如地图集是地图的集合，将海拔、位置等陆地特征联系起来一样，AlphaGenome Atlas 绘制了 DNA 变异在整个基因组中的分子效应图谱。

为了帮助科学家快速找到影响最大的遗传变化，我们还发布了 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。AVI 结合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense 的优势——后者是我们预测蛋白改变型 DNA 变异影响的模型——将两个模型的预测浓缩为一个数字。现在，研究人员可以同时快速对变异进行排名并解读其分子效应。

我们的外部合作伙伴已利用 AlphaGenome Atlas 在尚未解决的罕见病研究中识别并实验验证了关键变异，并找到了与常见性状相关的罕见变异。

AlphaGenome Atlas 现已通过 直观的门户网站、AlphaGenome API 以及 Google Antigravity 中的功能项对外提供。

阅读我们的论文 探索 AlphaGenome

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas 是一个规模达 1 拍字节（PB）的大型数据集，体积超过 AlphaFold 数据库的 30 倍。我们在 2022 年扩展 AlphaFold 数据库时，将可用的 3D 结构信息从约 19 万个实验结构扩展到了超过 2 亿个结构预测，几乎覆盖了科学界已记录的所有蛋白质。该数据库为没有编程经验的研究人员提供了一个入口，提供直观的可视化界面，使大规模蛋白质结构分析变得更容易。它迅速成为推动生命科学各前沿发现的关键资源，并在无数领域持续加速研究人员的重要工作。

在构建 AlphaGenome Atlas 时，我们也致力于让预测更易于访问，并为科学家提供探索海量数据的直观方式。

AlphaGenome Atlas 提供多种强大的相互关联的资源，允许研究人员将变异直接链接到被其破坏的功能性 DNA 序列上。

• 分子效应预测：Atlas 包含针对每个变异的数千项分子效应预测，涉及基因调控的多个重要方面，涵盖数百种人类和小鼠细胞类型及组织。这为进一步使用其他资源提供了起点。
• AVI 分数：用一个数字描述每种基因变异的影响程度。
• AVI 特征归因：每个 AVI 分数还关联到驱动它的具体生物学特征，比如 AlphaGenome 预测的基因调控方面，或 AlphaMissense 给出的蛋白质影响分数。
• DNA 序列 motif：收录了超过 2,500 个反复出现的 DNA 序列（即基因组的"词汇"）及其位置。

这些资源可以支持研究者完成从快速变异排序到深入探究变异功能等各类基因研究任务。

AlphaGenome Atlas 的设计过程得到了学术界社区的广泛协作。借助 AVI 分数，研究者可以依据潜在影响快速为变异打分和排序。关键在于，它既适用于编码区（基因组中编码蛋白质的 2%），也适用于非编码区（其余 98%）——后者负责调控基因活动，也是大多数性状相关变异所在之处。

测试结果显示，AVI 分数在多项变异致病性和罕见病基准上达到了同类最佳的表现。为了帮助解读这些分数，我们还计算了 AVI 特征归因，指出每个变异最可能干扰的分子过程，例如 RNA 剪接或基因表达。

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现实影响：从罕见病到群体遗传学和分子生物学

AlphaGenome Atlas 为基因组提供了一张高分辨率的全景图。当这些大规模预测应用于特定的研究问题时，其价值最大。通过将数据转化为可执行的生物学洞察，我们的学术合作伙伴正在揭示基因变异与疾病之间的关联。

解析未解的罕见病。理解罕见病的一大障碍在于，需要在数千个候选基因中精准锁定那几个致病变异。在与 GREGoR Consortium 的合作中，研究人员利用 AVI 评分为那些未解罕见病研究中的“大海捞针”式基因变异进行优先级排序。当 Broad Institute 的 Laura Covill 和 Anne O’Donnell-Luria 及其同事使用 AVI 评分对先前研究中被忽视的驱动罕见病的变异进行优先级排序时，团队发现了一个影响 DNM1 基因的变异，该基因与癫痫性脑病密切相关。

关键在于，AVI 评分所依据的 AlphaGenome 预测结果准确展示了该变异的作用机制：它产生了一个错误的剪接位点（细胞遗传指令中的错误），导致最终生成的蛋白质异常延长。实验筛选验证了这一研究预测，并发现了附近具有类似效应的变异，表明 Atlas 是理解具有影响力的基因组变异的强大工具。

绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异图谱。 在个体罕见病研究之外，AlphaGenome Atlas 还能帮助揭示普通人群中共有性状的遗传结构。由于海量无害的基因变化产生了统计上的“背景噪音”，识别哪些非编码罕见变异与特定性状或疾病相关一直极其困难。

为了测试 AlphaGenome Atlas 在帮助我们发现影响人类性状的非编码变异方面能带来多大提升，Gareth Hawkes——埃克塞特大学的一位英国医学研究理事会研究员——将 AlphaGenome Atlas 应用于 54,000 多名英国生物样本库参与者的全基因组数据，从而使这些隐秘的信号变得更加明显。通过根据预测的分子效应将罕见变异分组，Hawkes 发现了 22% 的非编码遗传关联，否则这些关联本会被淹没在统计噪声中。这使 Hawkes 能够精准定位驱动人体内关键蛋白质丰度的特定调控变异，其中包括与衰老相关的 PLA2G7 和至关重要的细胞氧气传感器 EGLN1。

更进一步，Hawkes 使用 AlphaGenome Atlas 分析了英国生物样本库中数亿个非编码变异如何可能影响体重指数。通过聚焦于 Atlas 预测最具影响力的那 1% 非编码变异，他识别出了 19 个遗传区域，这可以为下一阶段针对该性状的靶向研究提供方向。

识别基因组的调控"词汇"。 Atlas 还可以用于确定哪些反复出现的短序列（即基序）在不同细胞类型中驱动不同基因的分子过程。这些基序能提供关键线索，例如定位转录因子的结合位点（控制基因开启或关闭的蛋白质），并为非编码变异提供额外的解读。例如，Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 在斯塔沃医学研究所利用这一资源，对哪些转录因子仅影响 DNA 的可及性，哪些还能控制基因开关进行了分类。

加速基因组发现

借助 AlphaGenome Atlas，我们正在构建新的信息层级，以深化对人类遗传密码的理解。我们希望它能成为科学家的宝贵资源，但也将其视为基准而非终点。随着像 AlphaGenome 这样的 AI 模型不断进化，我们对整个人类基因组的图谱将变得越来越全面和精准。

AlphaGenome Atlas 本身就很强大，但它也是我们迈向目标的一步——为生物学家打造一个广泛而统一的解决方案。它的资源可以集成到我们更广泛的 agentic 系统中，例如 Google Antigravity，帮助优化端到端的科学工作流程。

同样重要的是，我们希望 AlphaGenome Atlas 的科学知识能被广泛获取。因此从今天起，大家可以通过我们的网站将其用于非商业用途，商业用途也即将在 Google Cloud 上开放。（AlphaGenome 基础模型已可在 GitHub 上供学术使用，也可通过 AlphaGenome API 访问，商业用途则可通过 Cloud 上的 Model Garden 使用。）

这些工具将帮助研究人员和行业伙伴加速生物学发现的进程：寻找新的治疗靶点、更深入地理解遗传疾病，并推动下一波靶向实验验证。

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致谢

我们感谢来自埃克塞特大学、Broad Institute、波士顿儿童医院、Stowers 医学研究所、哈佛大学、Memorial Sloan Kettering 癌症中心、麻省总医院基因组医学中心以及堪萨斯大学医学中心的研究合作者。

本研究的完成离不开以下人员的贡献：Jun Cheng、Kyle R. Taylor、Lauren Nicolaisen、Joshua Pan、Clare Bycroft、Matteo Perino、Tom Ward、Raina W. Thomas、Natasha Latysheva、Gareth Hawkes、Laura E. Covill、Melanie Weilert、Maile J. Hirschmann、Xi Dawn Chen、Robin N Beaumont、V Kartik Chundru、Michael N Weedon、Simon Bourdareau、Hoyin Chu、Dhavi Hariharan、Thais Kagohara、Lucas Tenório、Yosuke Ushigome、Amanda Stafford、Courtney A. Shearer、Barbara Ikica、Ada Fang、Mouad Naciri、Victoria Johnston、Richard Green、Elisa Lai Hong Wong、Vincent Dutordoir、Anne Mottram、Adam Gayoso、Eirini Arvaniti、Guido Novati、Heidi L. Rehm、Fei Chen、Caleb A. Lareau、Caroline F Wright、Anne O'Donnell-Luria、Julia Zeitlinger、Pushmeet Kohli、Žiga Avsec。

我们要感谢团队伙伴与合作方提供的技术支持和反馈，包括 Kathryn Tunyasuvunakool、Alexander Karollus、Risha Patel、Francesca Pietra、Alisha Eastep、Doga Fadillioglu、Charlie Taylor、Raphael Aboyeji、Uchechi Okereke、Gemma Gibbs、Olufemi Duduyemi、Juan Mateos-Garcia、Mariana Felix、Sahar Abdulrahman、Antonia Mould、Rachael Tremlett、Chang Yun、Salil Deshpande、Anshul Kundaje、Samantha Bryen、Greg Findlay、Phoebe Dace、Kinga Bujakowska、Emma Sherrill、Aubrie Soucy Verran、Boxun Zhao、Tim Yu、Francesca Pietra、Brendah Namugamba、Cassie Gray、Daniel MacArthur、Lingyi Wang、Marc Mansour、Mohamad Hajjari、Mounica Vallurupalli、Philip Montgomery、Phoebe Dace、Roisin Sullivan、Sam Bryen、Teresa Niccoli。

最后，我们要感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Mariana Montes、Inês Ayer、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项研究成果方面提供的专业支持。

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AlphaGenome Atlas 所提供的信息并非旨在替代专业的医疗建议、诊断或治疗，也不构成医疗或其他专业建议。AlphaGenome 未经过任何临床用途的验证，也未获得任何临床使用的批准。