为何AI尚未准备好应对人类混乱的基因组
本文原文首发于Quanta Magazine。
自 20 世纪 50 年代 DNA 的分子结构被破译以来，许多生物学家一直将其视为生命的秘密。他们读取并研究生物细胞中 DNA 所存储的信息，也就是基因组，并声称这套遗传数据库必定是某种蓝图、编码脚本，或者计算机。但如果 DNA 确实藏有关于生命运作方式的更大秘密，生物学家至今仍未找到。
事实上，人类基因组与其说是一份脚本，不如说是一个越看越难的谜题。即便知道了完整序列——我们 DNA 约 30 亿个化学基本单元的排列顺序，国际人类基因组计划在 1990 至 2003 年间已基本完成破译——也没有带来太大帮助。这项研究表明，人类基因组中真正由基因构成的部分还不到 2%，也就是那些编码信息的 DNA 序列。
现在很清楚，理解人类基因组早已不是搞清楚每个基因有什么功能那么简单。更深、也更难的问题是，这些基因是如何被使用和调控的——而这个问题的答案，似乎牵涉到基因组其余部分的一小部分，甚至可能是大部分。正是通过开关一整套套基因，我们体内众多不同类型的细胞才能由同样的物质生成。细胞还会时刻调控自己的基因，以响应来自邻近细胞和周围环境的持续信号流。但基因调控的机制复杂到让一些生物学家怀疑：我们渺小的人类大脑，是否真的能够完全理解它——理解基因组真正的运作方式。
一些人寄希望于将分析工作外包给人工智能。基因组“基础模型”，例如 Evo 2、Genos 以及 Google DeepMind 开发的 AlphaGenome，都是基于海量基因组数据训练的。生物学家利用这些模型来预测 DNA 序列差异如何影响生物过程，并最终决定整个生物体的特征（包括疾病风险）。这些算法无需操心复杂的调控机制，它们通过“训练”过程，从已知的案例中推导相关性，从而消化掉所有复杂细节。
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这种方法可能会很有用，但对于那些渴望真正理解基因组乃至生命运作机制的人来说，计算黑盒永远是不够的。更关键的是，基因组可能并不服从这类 AI 模型所假设的那种直接的输入-输出关系。
因为基因组既不是蓝图，也不是算法，它是另一种东西。
考虑到基因组是大约40 亿年进化的产物，它很复杂也就不足为奇了。令人惊讶的是，这些复杂性具体体现在哪里。哈佛医学院研究基因调控的生物学家 Karen Adelman 说：“我们的基因组并不是我们在绘图板上设计出来的样子。”
传统观点认为，我们 DNA 的一小部分承载了编码蛋白质的指令，这些蛋白质协调着细胞的化学反应。每个蛋白质对应一个基因，我们拥有大约 20,000 个这样的基因。基因序列的长度可以从几十个到近 300 万个 DNA 碱基（代表被称为核苷酸的分子）不等。
从基因制造蛋白质是一个两步过程。首先，DNA被一种名为聚合酶的酶逐个碱基读取，生成该代码在一个相关分子——信使RNA（mRNA）上的副本，这个过程叫转录。接着，mRNA由名为核糖体的分子机器读取，由核糖体构建蛋白质，这一过程称为翻译。核糖体合成的蛋白质随后各司其职，参与机体的构建与维持。
上述描述大体依然成立。但阿德尔曼指出：“基因可能并非基因组中最有趣的部分。”
更关键的是我们的基因——其中许多与更简单的生物共享——如何被调控，即何时开启、何时关闭。细胞所需的蛋白质会随时间推移和细胞类型（如肌肉、大脑、皮肤等）而变化。编码这些蛋白质的基因受何种机制调控，取决于基因组中那些不编码蛋白质的区域。
生物学家自20世纪60年代起就了解基因调控及“非编码”DNA的作用。但多年来，他们对这一领域的认知大多来自对细菌等简单生物的研究，那里的原理相对直接。如今人们逐渐意识到，在我们这样复杂的真核生物中，基因调控远更复杂，涉及多重相互交叠的监控与控制系统，每个系统都有其内在的精细机制。
Courtesy of Quanta转录由名为转录因子的蛋白质启动，它们如同基因调控的运营经理。这些蛋白质结合到DNA的特定片段（通常靠近目标基因），并招募聚合酶以制作mRNA副本。在细菌中，转录因子像钥匙一样契合DNA上独特结合位点的锁孔。但在复杂生物中并非如此。在我们体内，转录因子的作用逻辑更难解析。
一方面，我们的转录因子对特定 DNA 结合位点并没有很强的偏好性。而且，它们往往成对或成群地工作。同一个转录因子在不同情境下还可能产生不同效果，比如在一种细胞类型中激活基因转录，在另一种中却抑制转录——这取决于周围还有哪些转录因子。
Adelman 说，细菌中的基因调控通常遵循“或”逻辑，某个特定信号就能开关一个基因：非此即彼。但人类基因组的逻辑更接近计算机科学家所说的“与”。多个信号被整合起来才能做出调控决策：要这个，还要那个，再要另一个。这样，调控对情境的细微变化就能更敏感，调控旋钮也可以精细调节，而不只是简单的开或关。Adelman 说，这正是我们调控复杂性“魅力的一部分”。
图片来源：Quanta转录因子与基因组相互作用时，会结合到一种叫增强子的 DNA 片段上——而增强子本身又是一个谜。
增强子是转录因子的聚集点，被认为是决定转录的关键：它们向待命的聚合酶发出“开始”信号，让后者以 DNA 序列为模板合成 mRNA。听起来很简单，但要把增强子和它们对应的基因一一对应起来却远非易事。人类基因组中有几十万、甚至上百万个增强子，也就是说增强子的数量远超基因数量。每个基因可能受多个增强子影响，每个增强子也可能调控多个基因。
“人类基因组计划完成 25 年了，我们仍然不知道基因组里所有增强子的位置，更不清楚它们何时发挥作用、调控哪些基因，这实在令人尴尬，”爱丁堡大学的基因组生物学家 Wendy Bickmore 说。
生物学家都知道，大多数增强子并不会响应单个转录因子。Bickmore 说，它们的激活“需要鸡尾酒式组合”。“正是这种组合赋予了增强子如此精准的特异性——因为在特定的细胞、特定的时间点，恰好具备能结合并激活该增强子的因子组合。”
正如你所能预料的，有些增强子紧贴其调控的基因，甚至就位于基因内部的 DNA 序列上。但另一些增强子则与目标基因相距甚远，中间可能隔着数百万个核苷酸，甚至还插着其他基因。
Bickmore 说，这些所谓“远端”增强子的存在“看起来简直不可思议”。“信息如何从那么远的地方传到这里，传给那个需要被激活的基因？这仍是一个基本未解的谜题。”
其中一个答案在于环结构。
远端增强子通过 巨大的 DNA 环（更准确地说，是染色质环）被运送到其调控的基因处。染色质是 DNA 及其包裹蛋白的复合物，在解开的瞬间，仿佛毛线团被展开。这种环由一种名为黏连蛋白（cohesin）的分子马达形成，它沿 DNA 链上下移动，按需将 DNA“挤出”成环。
一旦黏连蛋白形成环，将元件拉近，接下来呢？人们曾认为它们随后会粘在一起，或组装成一台分子机器，但事实并非如此。相反，这些组分似乎形成一个松散却致密的团块，其中各组分之间仅发生微弱、短暂且无差别化的相互作用——就像一个委员会，有时被称为凝聚体。
Courtesy of Quanta这些转录中枢极其动态，且在不同细胞间各不相同。Bickmore 说：“这边可能正在进行一点环挤出，下一个细胞里可能又发生在那边，整个系统翻转得极快。”即便细胞在名义上是相同的——比如都是皮肤细胞——任一时刻基因调控机制的具体状态，在任何两个细胞中都不会完全一样。
染色质环只是基因转录依赖周围染色质形状与结构的原因之一。
教科书通常将染色体——构成我们基因组的 46 个单元之一——描绘成紧密的 X 形染色质团。然而，当细胞不处于分裂活跃期时，其染色质会解开，呈现出杂乱无章的状态。但这种混乱中存在着秩序：部分染色质会紧密包裹成一种称为异染色质（heterochromatin）的结构。那里的 DNA 高度压缩，转录因子难以接近，因此其包含的基因通常处于沉默状态。与此同时，其他部分则相对松散、开放且易于接触，这被称为常染色质（euchromatin）。
有一些特殊的酶参与染色质的打包和重新打包，从而调控转录。换言之，重要的不仅是 DNA 中编码的信息，还有它在空间中的物理存在形式及其动态变化。Bickmore 表示：“我们已经不再将基因组视为线性的 DNA 代码。将这种极具动态性的三维折叠视为调控中绝对固有的要素，是一个令人兴奋的范式转变。”
图片来源：Quanta这种三维组织的一个方面是将染色质片段聚集到称为拓扑关联结构域（topologically associating domains，简称 TADs）的隔室中。在同一个 TAD 内，基因似乎受到共调控：它们以群体形式一起开启或关闭。这些基因群通过共同保持活跃或沉默状态，在不同细胞类型中形成并发挥功能。黏连蛋白（cohesin）也参与染色质的重排以构建 TAD——这是一个动态过程，我们的细胞中的染色质时刻都在进行重新排列。
染色质的结构还会受到一类称为表观遗传标记的化学修饰的影响：它们是附着在 DNA 包装蛋白（即组蛋白）上，或直接附着在 DNA 上的小分子。其中一些表观遗传修饰能改变组蛋白上的电荷，从而改变这些蛋白质之间的吸引与排斥方式，进而重塑染色质的包装方式。表观遗传修饰就像是写在 DNA 剧本上的批注，会在特定情境下改变其含义。细胞分裂时，这些表观遗传批注也会被一并复制。
这些标记何时、以何种方式被添加或修改，以及每种标记对基因活性意味着什么，都是没有简单答案的复杂问题。一些研究者提出了所谓的「表观遗传密码」来解释基因调控的这一层面，但这种高度系统化的机制是否真的存在，目前还远无定论。
所有这些以及其他过程共同决定了一个基因是否会被转录成 mRNA。但还有更深层次的调控，决定 mRNA 是否会被翻译成相应的蛋白质，以及最终生成的是哪种蛋白质。
图片来源：Quanta这种转录后调控往往由所谓的非编码 RNA 分子控制。这类寿命短暂的分子并不像 mRNA 那样充当蛋白质的模板，而是承担着其他功能。mRNA 由 DNA 的蛋白质编码区（即所谓的「编码基因」）转录而来，而非编码 RNA 则由如今通常被归为非编码基因的其他 DNA 区域转录产生。这些非编码 RNA 功能多样，在细胞中扮演着各种角色。研究者每天都在加深对它们的了解，其中许多（甚至可能是大多数）似乎都与基因调控有关。
以微小 RNA（microRNA）这类非编码 RNA 为例，它们能在 mRNA 被翻译成蛋白质之前将其沉默。其机制是引导特定酶靶向特定 mRNA，对其进行降解或化学修饰。微小 RNA 并非单打独斗，它们如同转录因子一般，以组合方式、成群协作且极具多态性地发挥作用：某一种微小 RNA 可能调控多种 mRNA，而某一种 mRNA 也可能受到多种微小 RNA 的共同调控。 为何合成 mRNA 却又阻止其翻译成蛋白质？这种转录后调控机制宛如增设了一道检查点：细胞是否真的需要这种蛋白质？微小 RNA 可被调动起来，使细胞能够< a href="https://doi.org/10.1101/gr.166702.113">根据即时环境调整基因表达。由此观之，基因组的运作机制已不再像程序的线性必然演进，而更像是一个具有适应性和响应性的过程。 转录后调控的另一个复杂之处在于，mRNA 需经过重组后方可翻译成蛋白质。刚完成转录的 mRNA 既包含编码蛋白质片段的序列（外显子），也包含不应被翻译且需被切除的序列（内含子）。严格来说，这种未经编辑的 RNA 被称为前体 mRNA（pre-mRNA）。剪切内含子并拼接外显子的工作由名为剪接体（spliceosome）的分子复合体完成，它由多种蛋白质和各类非编码 RNA 共同构成。
图片来源：Quanta总而言之，这些及其他调控机制表明，基因组绝非要么在后台自动运行的程序，用来构建我们并维持生命。实际上，我们的细胞正在就如何利用基因——既包括信息内容，又包括其结构形态——做出复杂决策。
因此，细胞需要召集一个由多种因子松散而模糊组成的小组，包括转录因子、增强子等，以启动转录。转录的启动还取决于那一刻染色质链被塑造成什么形态。从 mRNA 到最终有功能性的蛋白质之间，还穿插着更多决策与行动的环节。
别忘了，从转录因子到非编码 RNA，这些参与者本身就产自基因组，并遵循同样的“上下文相关”过程产生。这使得基因组类似递归、自指系统，正如计算机科学家 Douglas Hofstadter 所称的“诡异回环（strange loop）”。它作用於自身，牢记自身历史——决定染色质构象与表观遗传标记等——并关注细胞内外的信息。因此，它不是蓝图。
Quanta 供图也因此，它很难被理解。“如果我是上帝，我不会这样设计，” Bickmore 说，“但事实就如此！”
为什么像我们这样的动物基因调控如此复杂？一个可能的答案是进化不具备预见性来高效设计并实现逻辑透明，只是基于已有材料进行修补。确实如此——但真核生物的基因调控绝非细菌中的混乱版本。它遵循不同原则，其中必然有所缘由。
Bickmore 怀疑，调控和基因组组织的复杂性可能正是造就生物体复杂性的唯一途径。举例来说，组织类型多、生活方式多样的生物，需要对每个细胞中哪些基因开启或关闭有更精细的控制。这就要求 DNA 中有越来越多的非编码调控序列，但它们又不可能全都紧挨着目标基因摆放。
“复杂性越高，就需要添加更多的增强子，”Bickmore 说，“可它们要放在哪儿？只能越放越远。一旦离得够远，就需要 TAD 和染色质的三维折叠来让它们发挥作用。”
调控复杂性还有另一个来源：在漫长的演化过程中，人类基因组通过被称为转座元件的跳跃遗传物质，积累了来自寄生病毒的 DNA。这些序列插入到我们染色体的各个角落，还特别擅长自我复制。为了区分“好”DNA 和“坏”DNA，我们需要额外的调控层，确保细胞不会翻译出不需要的、甚至有害的 RNA。
基因组运作中有这么多依赖上下文的相互制衡，显然不是一个在任何情况下都能可预测地产生相同输出的程序或算法，而是一个开放的信息系统，会响应外部输入和基因组内部的动态状态。如果 AI 仅凭基因组中的遗传序列去预测基因组的行为，这将是一个巨大的挑战。
正在开发 AlphaGenome 等基于 AI 的基因组基础模型的研究人员希望，转录因子、剪接、表观遗传标记、环、染色质折叠等所有调控层次都能被隐含地纳入算法在遗传序列与生物体性状之间学习的相关性中。只要模型能生成准确的预测，他们并不介意上述复杂性被封在一个“黑箱”里。但这行得通吗？
比克莫尔（Bickmore）表示：“我相信 [AlphaGenome] 是有用的，但会有局限。在我看来，最大的差距在于人体的复杂性——所有细胞类型及其在发育过程中的变化，而这些数据目前完全缺失。”
从根本上说，挑战在于基因组并非一套静态、线性的指令集。它高度动态，并结合组合性与多重性逻辑，根据上下文使用信息。她表示：“我不知道我们是否永远能在类似 AlphaGenome 的算法中捕捉到这一方面。”
然而问题比这更深层，因为特定生物体（包括我们每一个）的功能不仅取决于基因组。饮食、环境、微生物组以及对我们而言的文化等其他因素，也极其重要——不仅影响我们的行为和健康状况，甚至影响我们基因组本身的状态。加利福尼亚生物技术公司 Genyro 的联合创始人、生物学家 Adrian Woolfson 创立该公司旨在利用 AI 系统进行所谓的“生成生物学”，他将这团信息云称为“信息组（informiome）”。
Courtesy of Quanta伍尔夫森在2026年4月出版的新书On the Future of Species中写道：“尽管人类基因组构成了人类信息组（informiome）的基础，但其他非遗传信息层次同样至关重要。”他主张，基因组基础模型甚至无法预测基因突变的所有后果，因为相关信息从一开始就不存在于基因组序列中。
那么，我们应当如何看待基因组？或许，只有来自生物学本身的隐喻，才能捕捉到基因组的真实运作方式。生物史学家伊芙琳·福克斯（Evelyn Fox）在2020年将基因组比作“一个极其敏感的反应系统”。她指出，基因组并非导致性状形成的基因序列，而更像“一个调节装置，能根据持续变化的环境信号，调节特定蛋白质的生产。”
这与遗传学家巴巴拉·麦卡恩托克（Barbara McClintock）在1983年因发现转座子而获诺贝尔生理学或医学奖时发表的演讲中描绘的景象颇为接近。她宣称，基因组是“细胞内一个高度敏感器官，它监测基因组活动，纠正常见错误，感知并响应异常或意外事件，往往通过重组基因组来实现。”
此后的研究进一步充实了这一形象，揭示了染色质的形态与其DNA序列编码的信息同样重要，以及大量分子如何协作重组染色质，并以情境依赖的方式共同决定如何利用其遗传信息。人类没有一种技术是这样运作的，因此蓝图、程序或计算机之类的隐喻总是难以胜任。
尽管基因组极其复杂，Bickmore 仍对其可被理解持乐观态度。“我们现在已经摸到了门道，”她说，“细节或许还不清楚，但我认为整个领域正在汇聚成一个框架，大家的思路越来越趋同。”AI 无疑能帮助我们理解这一切，但最终，要洞察其中的基本原理，仍然离不开人类的推理能力。
“McClintock 的观点比当时人们认识到的要深刻得多，”Adelman 说，“她的核心观点是：基因组不是静态的，它是鲜活的。”
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