美军合成血液研发竞赛
它的呼号是“吗啡 1-2”。
2007 年 2 月，这架庞大的双旋翼伤员撤离直升机刚将三名受伤士兵送往巴格达以北的巴拉德野战医院，新的指令随即下达：在光天化日之下飞越反叛分子控制区执行紧急任务。通常，直升机只会选择在夜间、且关闭所有灯光的情况下飞临此类区域。
当直升机飞抵阿奈巴省东部的卡尔马市附近时，一名反叛分子发射了便携式导弹发射器。尾部机枪手很可能看到了呼啸而来的弹体，大喊要求飞行员进行规避机动。但导弹已经锁定目标，随后的爆炸在机舱内引发了火灾。飞行员与故障频发的机器搏斗了 58 秒，在这段煎熬的时刻后，吗啡 1-2 坠落地面。机上 7 名机组人员全部遇难。
为何直升机要在白天出现在那里？“它当时正在运送血液并返程，执行的是我们所谓的‘血液补给任务’，其优先级仅次于伤员撤离，属于最高优先级任务，”美国国防高级研究计划局（DARPA）的军官兼项目经理罗伯特·墨瑞（Robert Murray）上校解释道。他曾以情报官员的身份研究过这起事故。
如今，军队和民间社会都面临血液长期短缺，其中涉及军方和民用领域的供应危机，这种紧张局势正推动合成替代品的研发竞赛。约90% 的可预防战场死亡归因于出血——即血管破裂导致的流血——同时，出血也是全球范围内孕产妇死亡的首位原因。2025 年发表在Transfusion上的一项研究发现，在美国 120 万名可能需要在到达医院前接受输血的重伤患者中，只有 1% 得到了输血。根据美国外科学院数据，这种短缺每年导致美国约1 万人可预防死亡。在全球范围内，这个数字可能高达数百万。
短缺的一个原因在于血液储存困难。全血冷藏后的保质期仅为 35 天，因此血库会分离出血成分以延长使用时间。但这并非完美解决方案。有助于伤口凝血的血小板通常在室温下储存，保质期不超过一周。医院和军方会冷冻携带氧气的红细胞以及富含蛋白质、能恢复血容量并辅助凝固的血浆。然而，一旦解冻，两者都会在几天内变质。“如果我不知道自己何时会遭到攻击怎么办？解冻后血液很快过期，不是吗？”Murray 说道。
正因如此，默里才牵头了一个 DARPA 项目，专门解决血液在战场上的难题——他不仅有从军经历，还拥有生理学博士学位。他负责的新项目叫 RAPIID（“复苏与缺血性功能障碍预防”），预算 7300 万美元，目标是为血浆、血小板和红细胞这三大输血成分各自研发出可常温储存的稳定版本。该项目将于今年年底启动，接续了数十年来合成血液或延长血液保存期的研究，其中最近的一项是此前 DARPA 斥资 4750 万美元的 FSHARP 项目（“基于生物人工复苏产品的战场止血方案”），研究人员已在动物实验中取得了不错的结果。一项关于阿富汗战斗伤的JAMA研究揭示了输血的关键时间窗口：你需要在 36 分钟内开始输血。
来处理未包裹的血红蛋白。
实现全面应用固然困难，但军方正承受着解决血液短缺问题的巨大压力。大规模伤亡事件发生后，献血活动可能无法及时供货，而一项发表于《JAMA》的研究显示，针对阿富汗战伤，若伤者需要输血，黄金窗口是36分钟。穆雷表示：“如果伤者有生存希望——绝大多数出血情况通常都被视为可抢救——只要在36分钟内输上血，生存率几乎可以确保；但过了这个时间点，存活率就会‘急剧下降’。”
在制造便携、可常温储存血液制品的任务中，血浆是最容易突破的领域。研究人员自20世纪30年代末起就掌握了提取和冻干血浆的技术。血浆是占人体全血55%的淡黄色液体，主要由水、盐类和数千种蛋白质组成。二战战场上，它帮助伤兵恢复了血容量，并在一定程度上控制了出血。到20世纪60年代，由于冻干血浆存在将献血者中的肝炎传染给受血者的风险，美国放弃了这种产品。但随着筛查、检测及干燥技术的进步，自2010年起，美军启动了多年的计划以重建这类产品的生产能力。过去两年间，FDA已允许美军在紧急情况下使用两种冻干血浆——其中一种甚至可供平民使用。
至于血小板，早在20世纪50年代，研究人员就开始尝试 延长其存活时间，但成效有限。例如，生物工程师曾尝试将 血小板 的膜连接到合成颗粒上。目前最成功的方案来自一家名为Cellphire的公司，它对 真正的人体血小板进行冻干处理。该产品在临床试验中已 证明对人体安全且有效，但由于仍依赖献血者，这一方法能否大规模推广尚不明确。
红血细胞的保存或模拟同样极具挑战。其最关键成分是血红蛋白，负责运输氧气，并被包裹在细胞膜内。一百多年来，研究人员一直在寻找方法，试图在不带来免疫排斥问题的情况下输送血红蛋白——这些难题包括供血者与受血者的血型必须相容等。尽管从进化角度看，细胞膜这层“包装”的存在有充分理由：裸露的血红蛋白在血液中极易迅速降解，并可能损害器官。它还会抢夺一氧化氮——这是我们体内用于扩张血管的天然信号分子——从而导致血管收缩。
20 世纪 80 至 90 年代，这一矛盾变得愈发明显。当时，人们担心输血可能传播 HIV，由此催生了对一类无膜输送机制的关注，即血红蛋白基氧载体（HBOC）。其中一种名为 HemAssist 的载体由相互连接的血红蛋白亚基组成，以规避快速降解问题。它还有一个额外优势：在冷藏条件下可保存约一年（相比之下，红血细胞只能保存约 40 天）——但它并未解决一氧化氮问题，因此仍会导致血管收缩。在临床试验中，52 名接受 HemAssist 输注的受试者中有 24 人死亡，而对照组 46 人中仅 8 人死亡。母公司于 1998 年终止了相关试验。2008 年发表在《JAMA》上的一篇临床研究综述进一步巩固了 HBOC 的失败定论：研究结果显示，这类载体通常会使患者心梗风险增加三倍，并使死亡风险上升 30%。
近年来，研究人员尝试用一种名为“blood pharming”的技术在实验室培育红细胞，即利用诱导多能干细胞这类前体细胞来制造血液。但拦路虎有二：成本和产量。DARPA 曾在 2008 年启动过一项 pharming 计划，利用废弃脐带血中的干细胞来培育血液，但每单位红细胞的成本始终降不到几万美元以下，最终叫停项目，把研究移交给了 Uniformed Services University。何况即便成本降下来，培育出的血液也没法塞进背包随身携带。Murray 说：“它们终究是细胞——还是得靠冰箱保存，还是需要特殊处理。”
要同时攻克这些难题绝非易事。“其中任何一个项目单独拿出来都是浩大的工程，”John Holcomb 说。他是 University of Alabama at Birmingham 的外科学教授，曾作为战地外科医生参加索马里摩加迪沙之战——电影《黑鹰坠落》正是取材于这场战斗。“我认为这些项目各自都有可能成功，但这些成果如何单独使用、又如何组合起来，还有待观察。”
DARPA 放弃实验室培育血液几年后，Murray 驻扎在冲绳的一处基地——这座岛屿位于日本本土西南约 400 英里外。在那里，他亲眼见识了血液供应有多脆弱。基地里有一座血库，为从该岛指挥的约 27,000 名海军陆战队员提供血液，此外还要覆盖基地上数千名军人，以及在印太司令部（USPACOM）辖区内部署的人员——这一辖区西起印度西部、东至夏威夷，南抵南极、北达北极，面积达一亿平方英里。“血库就在医院旁边，而那座岛上所有的卫星通信设备距医院只有约 200 米，”Murray 告诉我。一枚导弹袭来，三者可能同时化为乌有。
Murray began to ponder: Is there a way to produce synthetic blood with a longer shelf life? As he completed his PhD in physiology in 2018, the military was also awakening to the vulnerability of the Okinawa facility. The 2018 National Defense Strategy, which shifted military focus from terrorism to a potential ground war with China or Russia, showed war planners the risks of relying on a single site for blood runs covering all of USPACOM. DARPA then got serious once again about making fake blood and kicked off the FSHARP program in 2023. Murray came aboard as a deputy program manager in DARPA’s Biological Technologies Office in 2024 and was named a program manager in 2026, just a few months before RAPIID put out its call for proposals this past May.
Before he took the helm, related work had been underway for years. Aided by FSHARP funding, researchers at a company called KaloCyte continued testing a technique—originally developed by doctors who are now at the University of Maryland, Penn State, and the University of Pittsburgh—that “upcycles” hemoglobin from expiring donor blood. “We take that hemoglobin and then we package it in a lipid nanoparticle that functions like an artificial cell membrane,” explains CEO Elaine Haynes.
The product, called ErythroMer, is essentially a new kind of HBOC. The membrane prevents breakdown, limits dangerous scavenging of nitric oxide, and also helps the hemoglobin take up and release oxygen. Each ErythroMer cell includes a lipid called KC-1003, which acts like a sentry: In response to high pH in the lungs, it signals another small molecule within ErythroMer to move away, allowing oxygen in. Then, in tired tissue, where pH is lower, KC-1003 brings the small molecule back, releasing the oxygen.
该团队采用一种名为冷冻干燥（lyophilization）的成熟工艺——二战时期的科学家曾用类似方法处理血浆——将产品冷冻脱水后储存在室温下，可稳定保存两年。在一项于2016年开展的研究中，科研人员从小鼠和大鼠体内抽取了多达70%的血量。结果显示，ErythroMer 能有效稳定血压和氧气输送，而不会像 HemAssist 那样导致致命的血管收缩。FSHARP 项目在此基础上继续推进，资助了相关研究，探索 HBOC 与血浆及血小板之间的相互作用。
就像瑞士军刀的刀柄一样，人造血小板拥有多种专用附件——作为螺丝刀或指甲锉的生物等价物的肽类分子。
尽管前景可期，KaloCyte 仍有许多问题需要解决。Haynes 表示，该公司每月只能获得约1000到2000单位即将过期的血红蛋白。为此，公司已引入一种酵母菌株，旨在实验室中自主生产血红蛋白。
在视频会议中，Haynes 向我展示了一袋即用的 ErythroMer。这种样本封装在带有两个腔室的坚固存储袋中：一个腔室装满深红色粉末——即血红蛋白产品，另一个腔室装着无菌水，以便在野外快速复水。她解释说，按照 Murray 的整体规划，最终“你将拥有另一个容器装载人造血小板，以及第三个容器装载血浆。”
然而，实现这一愿景的关键，在于找到一种能实际发挥作用的人造血小板。
为此，DARPA 找到了凯斯西储大学生物工程教授 Anirban Sen Gupta。“传统上，血小板被视为血液中的‘水泥’，但事情没那么简单，”他解释道，“在我看来，它们更像无人机，持续巡逻血管壁，寻找损伤的迹象。”Sen Gupta 的团队（还包括匹兹堡大学的合作者）利用 FSHARP 的资助，继续研发一种名为 SynthoPlate 的产品。它由一种脂质纳米颗粒制成，Sen Gupta 把它比作瑞士军刀的手柄，上面带有专门的肽段附件——相当于开瓶器或指甲锉这样的专用工具。第一代产品有三种附件：一种结合一种叫做 von Willebrand factor 的化学物质，帮助血小板黏附在受伤血管壁上；另一种附着在胶原蛋白上，为细胞再生提供支架；第三种模拟一种叫做纤维蛋白原的血液蛋白，像乐高连接件一样，让合成血小板黏附在伤口附近真正的血小板上。和 ErythroMer 一样，这种产品经冷冻干燥，可用无菌水还原。它能在室温下保存一年以上，在如沙漠般 122 °F（约 50 °C）的高温下也能保存至少三个月。 在 2026 年发表于 Advanced Science 的论文中，研究人员展示了 SynthoPlate 能将血小板减少小鼠的出血时间和失血量减少一半以上。在另一项研究中，他们还把这种假血小板安全地注射进了大鼠的骨髓——考虑到出血患者可能找不到可用的静脉，这是更实用的给药部位。Sen Gupta 和一位同事已将这项工作孵化为一家名为 Haima Therapeutics 的公司。 在他看来，好消息是制药行业非常擅长大规模生产数以万亿计的脂质纳米颗粒——新冠疫苗中的 Operation Warp Speed 就是明证，正是这些脂肪团包裹住了脆弱的 mRNA 片段。“人工血小板的魔力在于装饰在颗粒表面的所有肽段，而这个平台的可扩展性早已得到充分验证，”他说。放眼全球，各类血液替代品项目层出不穷。英国剑桥大学的研究人员正致力于药厂生产红细胞，以供应稀有血型或镰状细胞贫血等血液疾病患者；其他研究者也成功培养了血小板和红细胞。日本科学家则已在人体受试者中测试他们自制的封装型人血红蛋白。
在未来三年，RAPIID 项目将推动 DARPA 的技术迈向实际应用。除了 ErythroMer 和 SynthoPlate，该机构早在 10 月初已为五家正在开发血液成分的公司提供资金。其中一家名为 Abioremedi 的公司放弃使用血红蛋白，转而合成其他携氧蛋白的人工版本，如细胞球蛋白、神经球蛋白和肌红蛋白，并将这些蛋白封装在清蛋白中——这是人体血浆中最丰富的蛋白质。Octapharma USA 独家获得了向 RAPIID 供应血浆的合同，并将在血小板领域展开竞争，其方案是将 FDA 批准的一对凝血蛋白附着在圆盘状纳米颗粒上。
随着相关方到位，该机构未来一年将集中力量推动这些技术通过 FDA 监管的大规模动物实验。Murray 设定了一种类似《饥饿游戏》的竞争机制：每家负责血液成分开发的合同商仅有一年期的保底资金。他表示，这是为了利用 FSHARP 启动以来该领域的技术进步，同时也为 2029 年截止日期前可能出现的制造或监管挫折留下缓冲。被淘汰并不代表产品不好，只是时间要求过于严苛。
第二和第三年将专注于人体试验，由科罗拉多大学安许茨医学中心负责监督。这包括在副作用风险低于不采取行动危险的情境中使用这些产品，例如在救护车上处理严重受伤的患者。
致命后果的可能性也引发了外界对 DARPA 选择的质疑。加州大学旧金山分校输血医学与细胞治疗研究中心主任 Shibani Pati 认为，Murray 押注于 SynthoPlate 和 ErythroMer 这些此前未经人体测试的产品，恐怕是给自己加大了难度。她说：“他们必须集中力量，争取让已经研发出的产品尽快通过 FDA 审批，而不是搞那些耗时长得没边的‘登月计划’。” Pati 认为，对于血小板，RAPIID 项目本应启用 Cellphire，因为该公司的产品已获五角大楼数百万美元注资，且在人体中展现出安全性和有效性。（Murray 补充道，他只能挑选主动申报的公司，而 Cellphire 并未申报。）
她对 ErythroMer 同样心存疑虑。她指出，另一款从牛源提取血红蛋白的 HBOC 产品 Hemopure 自 2001 年起已在南非获批使用。尽管 FDA 尚未批准它（它曾参与 2008 年一项具有里程碑意义的《JAMA》研究），但美国医生已获准为免疫功能不佳或有宗教信仰而拒绝常规输血的病人使用这种产品。
外科学教授 Holcomb 则担心这项努力会遇到产品间相互作用的问题。他指出，血液单一成分通常有多重功能：红细胞也能辅助凝血，血小板具有抗炎作用，血浆则有助于调节凝血功能。RAPIID 协助开发的那些版本是否也能发挥同样功效，并未可知。
Murray 表示，FSHARP 的动物实验是将所有产品联合使用测试的，并以全血作为对照基准，原因正是上述可能的相互作用。结果发现，除了一项指标外，该混合方案在所有评估维度上都达成了项目要求：凝血效果稍差，这可能是因为某些分子带负电荷而相互排斥。
“我认为他们无法完全复制全血在我们体内发挥的所有功能，” Holcomb 说。但他也承认，“也许不需要完全复制，对吧？当你受到严重伤害、丢失体内 50% 的血管内容量时，人可能就死了。如果你只丢失 30%，勉强维持着生命，此时带齐这些不同的产品送医，你体内剩下的全血或许足以承担其他功能。”
Murray 决心完成临床试验，让可长期常温保存的血液能在 2029 年交付使用。除了储存袋，他还在筹备野外采血检测用的指尖采血针，以及一款电池供电的血液加温设备。
血液补给线上的危险，以及前线战场、产科病房和救护车中数百万人的生命安全，正是他敢于科学冒险的动力。深知其中利害，他在 2024 年对上司说，即便 FSHARP 失败了，“我们也应该再投入 5000 万美元，重头再来。”
Andrew Rosenblum 是科技记者，也是科技惊悚小说 Stretch Goals 的作者。