以算力速度运转的实验室在环：对话 Leash Bio 的 Ian Quigley
几年前我偶然发现了 Leash Bio 的 Substack，一下子就入了迷。无论是他们办的 Kaggle 竞赛，结果表明蛋白质-配体结合问题其实远没被解决，还是他们那个惊人的发现：想预测一个分子的好坏，知道它出自谁手可能就够了。他们的 Substack——或者说至少 Owl Posting 写的关于他们的深度分析1——应该是所有想用 AI 做化学研究的科学家的必读材料。
所以能终于和 Leash Bio 的 Ian Quigley 坐下来聊聊，我特别兴奋。Leash 专注的是 DNA 编码化合物库（简称 "DEL"），一种收集蛋白质与小分子之间超高通量相互作用数据的技术。2 在了解 Leash 之前，我听到的关于 DEL 的全是吐槽。而 Ian 和他的团队却找到了驯服这头猛兽的办法，提取出干净、可复现的数据，简直是为大规模建模量身定做。先不剧透太多，答案归结起来就是：严谨的认识论态度，加上一种"干了再说"的惊人执行力。
更精彩的是！在本期节目录制接近尾声时，Ian 透露了他们团队当时正在试验的东西：一个让 agent 做可验证科学推理的 AI 沙盒。他们发现自己过去几年积累的数据可以提供数以万计的"实验室在环"模拟——这正是 agent 做科学强化学习所需要的。两个月后，它已经成长为 Minos。今天他们发布了完整的预印本、博客和开放数据集。几天后我们还会发布一期快讯播客介绍最新进展，敬请期待！
和 Ian 的这期节目我们玩得特别开心，可能是迄今最有趣的一期。无论你是化学小白，还是 AI x Bio 领域的专家，相信都能从中有所收获。
祝你听得开心！
我们聊到了：
为什么 DEL（定向进化技术）让人闻风丧色，以及 Leash 如何给每个分子贴上百余个条形码，以捕获那些结合 DNA 而非药物的蛋白质。
Ian 的一条法则：生物学只有两种扩展方式——拍照和测序。
Kaggle 比赛：约 40 亿条数据来自地下室，吸引了约 2000 支队伍，但没人能在一个全新的化学库上跑赢随机猜测。顺便聊聊，Leash 为何曾悄悄担心共折叠（co-folding）技术会让他们的业务变得过时。
Clever Hans 效应现身 ChEMBL：模型能从分子结构猜出它的合成路径，而“谁合成的”对活性预测的贡献竟然和结构本身差不多。
仅用 Leash 自家数据训练的 Hermes，在公开基准测试上紧随 Boltz 之后。此外，还提到了 Boltz 曾在 PDB 中见过的 BRD4 分子。
破解口袋（Breaking the pocket）：在发现 Hermes 记住了蛋白质的“昵称”而非结合位点（binding site）后，如何实现大规模蛋白质突变体工程。
类似 Lumacaftor 的活性分子，意外成为检测错误折叠蛋白的探针。
智能体沙箱（Agent sandbox）：让 LLM 用大白话推理 SAR（构效关系），并在预算仅为 100 的情况下，从 650 万个分子中搜寻最佳结合物。
Recursion 的“黑手党”文化，以及为什么其校友公司的名字都押韵。
Kosuri 悖论：如果数据能直接收集，为什么还需要模型？
在炎症项目中，如何在六个月内将 DEL 命中分子推进到良好的小鼠 PKPD（药代动力学/药效动力学）阶段，以及为什么在小分子抑制剂（药片）对抗细胞因子靶点时，往往优于抗体。
是什么阻止资金更充裕的实验室在规模上碾压他们，以及伊恩一纸令下便想实现大规模并行纯化的愿景。
全网公认最好的生物领域博主。
2一如既往，这里的关键在于将问题映射到组合化学库，并利用新一代测序技术进行读数。播客里我们对此有深入探讨！