Nature封面丨超600万细胞数据绘制迄今最大的人脑基因活动图谱
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今天，美国 PsychAD 联盟集中发布了一组研究。项目从近 1500 名脑组织捐献者中获得数据，对超过 630 万个细胞核进行单细胞 RNA 测序，建立了目前规模最大的前额叶皮层单细胞转录组图谱之一。
样本年龄从婴儿一直覆盖到 108 岁，同时包含健康对照以及阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、tau 病变、精神分裂症和双相障碍等 8 类脑疾病。
整个项目始于 2019 年，核心区域选择了背外侧前额叶皮层（DLPFC）。这里参与工作记忆、决策和执行功能，也是受多种神经退行性疾病与精神疾病影响的重要脑区。1494 名供体中，超过 30% 属于非欧洲血统，约 21% 的供体同时具有两种或更多主要脑疾病，因此这套数据同时保留了年龄、遗传背景、共病和临床表型等维度。相关研究登上最新一期《Nature》封面。
PsychAD 联盟
团队所进行的最基础的研究，从放在同一张图谱之上的 8 种疾病开始。
研究发现，人与人之间的差异本身就可以解释大约 10% 的整体转录组变化。在不同疾病之间，还有一批共同出现的基因表达变化，主要涉及 mRNA 加工、蛋白质定位等基本细胞功能。扣除这些跨疾病共享的变化之后，阿尔茨海默病、路易体痴呆、血管性痴呆和帕金森病之间呈现出更强的转录组相似性。
图 1：PsychAD 概述及研究设计。
而在阿尔茨海默病内部，疾病严重程度也对应着明显的细胞组成变化：病情更重的人群中，神经元丰度下降，免疫和血管相关细胞增加；与阿尔茨海默病伴随的多种神经精神症状，则与深层兴奋性神经元的变化有关。研究团队据此进一步构建了疾病进展的转录组轨迹。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09573-z
大脑经历的变化
联盟的另一项研究从疾病对大脑的影响入手，先研究透彻一个没有明确脑疾病的人的大脑如何变化，再据此对照，找出哪些不正常的地方。
团队选取 0 至 97 岁共计 284 名神经类型正常的供体，获得超过 130 万个细胞核的数据。结果显示，DLPFC 的分子变化并非简单地随着年龄线性变化，而大致经历了三个阶段：早期发育和重塑、中年相对稳定、老年再次出现部分分子程序的活跃。
图 2：人类 DLPFC 全生命周期的单核转录组图谱。
研究还发现，24 岁左右是一个重要的转折点，此后大多数神经元和胶质细胞亚群的组成趋于稳定，但部分细胞类型仍持续发生变化。此外，晚年重新活跃起来的基因程序主要出现在胶质细胞中，与免疫激活、应激反应和昼夜节律重组有关。研究人员还发现，大部分发育阶段的差异表达基因在青春期约 12、13 岁达到峰值后趋于稳定。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10271-7
定位遗传风险细胞
在这项研究中，研究人员进一步将遗传变异、基因表达与细胞类型连接起来。
他们从完整的 PsychAD 数据集中收集了 560 万个来自 DLPFC 的细胞核，并以两种细胞分辨率进行了遗传调控分析，将细胞核注释为 8 个细胞类别和 27 个亚类。
图 3：细胞类型层面基因表达的遗传调控。
团队最终得到 14,258 个受遗传调控的基因，其中有 981 个基因在细胞类别层面呈现特异性调控，857 个基因在更细的亚类层面表现出特异性；此外还有 2073 个基因的调控效应会随发育轨迹变化，以及 1655 个具有跨基因的反式调控效应。
当这些数据与脑疾病遗传风险进行共定位后，研究人员找到了此前在普通组织水平分析中难以识别的细胞类型特异性疾病相关基因。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02733-5
AI 重新分析
上述研究中的庞大单细胞数据被交给了一个专门的图神经网络框架 PASCode。
PASCode 从 6 种疾病和神经精神表型出发，对细胞进行表型关联评分，最终识别出约 150 万个表型相关细胞（PACs）。其中，研究发现了一些与阿尔茨海默病病理相关的特定小胶质细胞群，也发现部分反应性星形胶质细胞的基因表达与认知韧性有关。
图 4：PASCode 对单细胞的表型评分及 PsychAD 数据集的应用。
PASCode 更像一个筛选器，它把大量细胞按照不同表型重新分组，然后继续寻找这些细胞背后的基因和调控网络。研究团队还利用它分析了阿尔茨海默病患者中的抑郁表型，并观察到了不同于一般阿尔茨海默病炎症反应的胶质细胞变化。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-04128-1
把研究推进到个体
相较于上文中，研究对细胞层面的发掘与分析，iBrainMap 则把研究推进到了个体层面。
研究者为每个人建立自己的功能基因组图，将细胞类型之间的相互作用以及基因调控网络组合起来，再利用知识引导的图神经网络进行分析。研究覆盖超过 1900 个脑样本，能够按照阿尔茨海默病病理、认知状态等特征划分出具有不同分子状态的供体亚群，并进一步寻找个体特异的细胞类型、基因和调控网络。
图 5：针对脑疾病表型的个性化功能基因组图谱与分析。
最终，研究形成了可交互查询的 iBrainMap 资源，将个体功能基因组图、模型和基因调控结果开放出来。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72310-1
让一切综合运转
PsychAD 此次的成果很难以「一张超级脑图谱」一言蔽之。
它把 1494 名供体、630 万个细胞核放进一个统一的数据空间，再分别从疾病差异、正常衰老、遗传调控、阿尔茨海默病表型和个体差异等角度重新读取同一片大脑。这让研究者拥有了一套可以同时容纳年龄、疾病、遗传背景、细胞类型和分子状态的大规模人脑参考系。
这项研究尚且年轻，但其内容已被公开，并建立了多个分析流程。随着这些数据、模型和分析工具继续开放，过去只能分别研究的问题，现在开始有机会在同一张地图上被放到一起比较。