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微软研究院 1小时前 · 2026-09-21 23:55:49 · 2 阅读

RetroChimera：大规模提升小分子合成预测的逆合成模型

逆合成树示例。对一个目标分子而言，可能存在多种断键方式，分支因子很高。图中浅色的未完成路线与一条完整路线形成对比——后者从目标分子一直连通到可购买的原料分子。

概览

  • 我们的逆合成模型 RetroChimera 近期发表在《Nature》上。
  • 论文详细介绍了模型架构和大量验证实验，包括对罕见反应类型的召回能力，以及在专有数据集上成功的 zero-shot 迁移和微调。
  • 我们开源了 RetroChimera 的实现代码和模型权重，希望帮助研究者加速开发新的药用分子和先进材料。

开发新药和新材料都离不开制造新分子，但如何规划合成路线，至今仍主要依靠人工，既耗时又费钱。RetroChimera 可以自动提出高质量的合成路线。它结合了两个优势互补的强模型，并学习如何对二者的方案进行排序，从而得到优于任何单一模型的预测结果。在盲测中，博士级化学家更青睐 RetroChimera 给出的单步反应预测，而非此前模型或文献中记载的反应。

定制分子正在推动现代医学、智能材料和可持续农业的进步。然而，化学合成——在实验室里用简单原料制造新分子的耗时过程——拖慢了这一进程，也是药物研发成本的重要来源。因此，尽管计算方法已经能够大规模探索全新的分子，如何找到切实可行的合成路径，依然是一个关键挑战。

图 1：逆合成树示例。针对单一目标分子，存在多种可能的断键方式，导致分支因子较高。图中以浅色展示了许多未完成的合成路径，以突出对比那条已完成的路线，该路线将目标分子一路连接至可购得的砌块。
图 1：通过逆向推导规划合成。逆合成从目标分子开始，逐步提出向更简单前体断键的策略，直至达到可购得的砌块。高亮路径展示了一条完整的合成路线；浅色分支则示意过程中探索的替代方案。圆形代表分子，方形代表反应。为保持清晰，图中仅绘制了部分分支，并展示了目标分子、一种中间体及选定砌块的化学结构。

逆合成采用逆向思维，从目标分子出发，将其逐步拆解为更简单的前体（见图 1）。这一过程类似于国际象棋、围棋等策略性棋类游戏。它不仅要求玩家审视大量即时走法（即单个断键），还需具备高阶战略思维以达成端到端的合成规划。然而，逆合成中可能的走法数量远超棋类，且给定分子有哪些可行走法并不直观。现有系统面临重大挑战，包括回忆罕见但对战略至关重要的反应、超出训练分布的鲁棒性，以及与化学家预期的一致性。因此，逆合成通常需要高度专业化的知识，这阻碍了科学发现的规模化与自动化。

图 2：RetroChimera 工作流程概览。RetroChimera 接收单个目标分子，其子模型对断开方式给出预测，并通过学习投票生成排名输出。
图 2：支撑 RetroChimera 的基于集成学习重排（learning-to-rank）逆合成预测框架。该集成接收目标分子作为输入，随后由子模型进行处理。模型输出使用学习重排策略进行聚合。尽管本文仅将深度学习模型作为预测源（实线框），但也可引入额外来源，例如调用反应数据库或人机交互查询（虚线框）。

在我们最近发表于《自然》（Nature）杂志的论文中，我们提出了 RetroChimera，这是一个全新的逆合成预测框架。它围绕两个模型构建（见图 2）。R-SMILES 2 是一款基于 Transformer 的从头生成（de-novo）模型，它能直接从输入分子预测前体分子。这种设计使其具备灵活性，可直接从数据中学习反应模式。然而，其无约束的生成机制也容易导致幻觉（hallucination）。

相比之下，NeuralLoc 是一款基于图神经网络（GNN）的模型，它同时以图结构编码目标分子和反应模板。该模型负责选择反应模板，并预测在目标分子上的应用位置。由于其预测基于从训练数据中提取的反应模式，因此往往能产生更准确、更可靠的结果。但面对反应模板库未覆盖的反应时，其灵活性会受到更多限制。

这种差异恰恰构成了一种优势。这两个模型并非做出同类的预测，而是捕捉了化学中互补的模式，并专精于不同的反应类型。R-SMILES 2 在涉及大幅结构变化的反应上表现优异，而 NeuralLoc 则擅长处理先例较少以及涉及更局部变化的反应。

RetroChimera 采用一种学习得到的集成策略来合并两个子模型的排序预测结果。每个模型会为每个预测出的反应物集合赋予一个学习到的、与排名相关的票数，当两个模型提出相同反应时票数相加。通过学习在不同排名下该信任每个模型多少，RetroChimera 能充分利用二者互补的优势，在各类反应上表现接近表现更好的那个子模型。

Figure 3: 由博士级专家化学家对 RetroChimera 和其他模型的输出进行排序。RetroChimera 预测的逆合成断键方式接受率最高（左）。一条错误的预测就会使整条合成路线失效。因此，RetroChimera 建议的路线获得专家 90% 的接受率，而其子模型或基线模型预测的路线只有 20-50% 被化学家认可（右）。
图 3：专家对多步合成路线的评估。左：单个反应步骤的评分。右：针对十个有挑战性的目标分子，完整路线被接受或拒绝的情况。RetroChimera 在九个目标上成功，而 de novo 模型为五个，editing 模型为四个，强基线模型 NeuralSym 仅为两个。

因此，RetroChimera 无论在常见还是罕见反应类别上都有出色表现，其逆合成预测也更符合化学家的判断（图 3）。在盲测中，专家化学家更青睐 RetroChimera 为复杂分子提出的断键方案，认为它优于其组成子模型、更传统的方法，甚至优于测试集中的真实答案。

我们相信 RetroChimera 能帮助研究人员更高效地找到有前景的合成路线，加速分子科学各领域的“设计—合成—测试”循环，包括药物研发和智能材料设计。RetroChimera 有望让化学家大规模评估更多、更复杂的候选分子。结合日益提升的实验室自动化水平，我们预计合成规划与执行的闭环自改进系统将进一步加速到来。

RetroChimera 已在 GitHub 上发布（采用 MIT 许可证），也可通过 Microsoft Foundry 访问。关于获取检查点的具体步骤，请参阅 GitHub 仓库。 我们诚邀更广泛的化学界同仁试验 RetroChimera，帮助识别其优势与不足，以便未来进行改进。期待看到它在大家关注的各类目标上的表现！ 如需深入了解研究结果（包括与我们外部研究合作者开展的评估实验），请参阅完整的 Nature 论文 及配套 Microsoft Source 文章。 论文 开源代码库 Microsoft Foundry
原始来源： 微软研究院

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