捐赠肝脏可被“逆转”至更年轻的生物年龄

**执行摘要** 器官一旦从供者体内取出，倒计时便开始了。外科医生通常会用保存液冲洗器官，将其装入袋中并置于冰上——随后器官会立即开始退化。团队只有短短几小时的窗口期来将器官移植到受体体内。 另一种选择正逐年变得流行，尤其是对于健康状况欠佳的心脏器官。部分医院选择将这些器官放置在机器上，通过泵入营养物质并清除代谢废物来维持其功能，通常持续 6 到 12 小时。这就像是让器官短暂回归到体内环境。 这使得医生能够评估器官的状态，且一些近期研究表明，在灌注机上停留的时间有助于器官移植后的表现。如今，科学家发现，经过灌注的器官在分子层面似乎变年轻了。 这项研究与《麻省理工科技评论》分享，提供了分子层面的线索，解释了为何来自年轻供者的器官移植成功率通常更高。它也有助于解释为何经过灌注的器官在植入受体后不太容易失效。 研究团队希望找到新的方法来测试捐赠器官的健康状况，并可能开发出额外的工具来修复那些原本会被丢弃的器官。“如果我们能提高器官的利用率，使其超越当前系统的水平，那就是巨大的胜利，”来自波士顿妇女医院、研究衰老学的共同作者 Jesse Poganik 说道。 **器官的时钟** Poganik 与包括 Heidi Yeh 和 Alban Longchamp 在内的同事（均为马萨诸塞总医院 Brigham 的移植外科医生）使用了“衰老时钟”来评估捐赠肝脏。这是一种科学工具，旨在测量生物年龄——这一指标被认为比时间年龄更能反映器官（或人）的健康状况。

在最初的实验中，团队用生物钟分析了 19 个捐赠肝脏的 37 份样本中 DNA 上的化学标记模式。这类表观遗传模式会随年龄增长而变化。但当团队比较冰上保存和机器灌注的肝脏样本时，在后者中发现了一种“惊人”的模式。

领导这项研究的 Yeh 说：“机器灌注的肝脏，即便年龄更大或存在其他不利条件，其生物年龄反而低于按时间计算更年轻的[非灌注]肝脏。”

为了进一步探究，Yeh 和同事又分析了来自 103 个捐赠肝脏的 208 份样本。这次他们使用了不同的衰老时钟——主要用来测量基因的表达情况。他们研究的样本取自肝脏在冷藏或机器灌注下保存约六小时后进行的活检。

在大多数情况下，他们还评估了肝脏移植到受者体内约一小时后获取的第二份样本。器官在体内恢复供血后，“你还有其他几件事要做，”Longchamp 说，“然后在缝合前快速做一次活检就行。”

团队发现，按照这些用于测量年龄和死亡风险的时钟，机器灌注的肝脏生物年龄更年轻。“用 34 度的液体，加上氧气和营养物进行灌注，实际上逆转了生物年龄，”Longchamp 说。他表示，研究结果已在一次行业会议上与同行分享过。

“如果把实际年龄因素剔除出去……做一次公平的直接对比，两者之间的差距大约在 30% 左右，”Poganik 说，“所以说灌注是这一效果的驱动因素，这个推断是合理的。”

所有肝脏一旦移植到受者体内，其生物年龄都会有所上升，这可能是器官承受压力所致。但即便如此，这一效果依然存在——经过灌注的器官在生物学上仍然更年轻。

德国柏林夏里特医学院的移植外科医生纳萨尼尔·拉斯赫克（Nathanael Raschzok）并未参与这项研究，但他评价说成果令人印象深刻。不过他表示，这些变化对器官接收者究竟意味着什么，目前仍不明确。研究中使用的肝脏来自三四十岁和五十多岁的人。拉斯赫克想知道灌注技术对八十岁肝脏的效果如何。“我们偶尔会使用来自七十八岁、八十岁甚至八十五岁捐赠者的器官，”他说道。

他补充道，如果我们能更深入地理解这些器官为何在生物学上显得更年轻，或许就能开发出药物疗法，以低成本达到相同的效果。这一点至关重要，因为灌注费用高昂。拉斯赫克表示，在德国一次灌注成本约为1万欧元（占移植预算的四分之一），而耶尔（Yeh）指出，在美国每个器官的成本高达8万至10万美元。

分子层面的修复

耶尔及其同事无法在灌注前对大多数肝脏进行研究。据她说，这是因为捐赠的器官通常只有在被放入灌注机器后，才被视为属于医院管辖范围。（器官采购流程各异，但对马萨诸塞州总医院布莱根医疗中心团队而言，捐赠器官是在捐赠者医院接入灌注设备的。“存在一个模糊的过渡期，此时器官归属尚不清晰，”耶尔说。）

尽管如此，通过观察灌注后器官中似乎发生改变基因和分子通路，她和她们的同事们仍可获得一些线索。在分子层面上，团队观察到与炎症和组织结构相关的细胞通路发生了变化。耶尔表示，他们还发现了一条通路的活性增强，该通路允许细胞清除并回收受损的细胞组分。

波加尼克（Poganik）希望开发出一种测试方法，依据器官的生物学年龄来判断其是否适合移植。他和他的同事们还在试验潜在的药物疗法，以期将器官的生物学年龄进一步降低。

叶（Yeh）指出，在此期间，任何并非来自“完美、年轻、脑死亡”供体的肝脏，都可能需要通过灌注技术（perfusion）来获益。这类设备正在彻底改变移植外科。她回忆说，就在几年前，她和同事们会避免使用循环死亡（即心跳停止且器官血流严重不足）供体的肝脏，且这些供体年龄通常不超过40岁。如今，他们已经可以使用来自70岁以上此类供体的肝脏。“过去三年间，灌注技术已完全改变了移植领域的面貌，”她表示。