一款AI研发的肺纤维化药，为什么让「生物年龄」出现下降？
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近日，一款正在开发中的肺纤维化药物 Rentosertib 引起了关注。
这款药原本针对的是特发性肺纤维化（IPF），但研究人员重新分析此前临床试验中的血液蛋白数据后发现，接受 Rentosertib 治疗的患者，在 6 种不同的蛋白质衰老时钟中，都出现了生物年龄下降的信号。
这些信息来自于发表在《Nature Biotechnology》的「Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment」，研究团队分析了 42 名 IPF 患者的纵向血清蛋白数据，共涉及 2,841 种蛋白质。
这让 Rentosertib 突然获得了「抗衰老药」的关注度。但如果把视线只停留在这个结果上，很容易忽略更值得研究的一件事：这款药本身，是怎么被发现和设计出来的？
答案会把我们带到一家非常特殊的公司——Insilico Medicine（英矽智能）。
相关链接：https://insilico.com/news/xmjsn4l091-insilico-initiates-phase-iii-clinical-tr
药物设计与验证
开发 Rentosertib 的 Insilico Medicine，是一家以生成式 AI 药物研发为核心的生物科技公司。公司的研发平台 Pharma.AI 覆盖了靶点发现、分子设计、临床开发等多个环节。其中最关键的两个工具就是负责寻找药物靶点的 PandaOmics 与设计药物分子的 Chemistry42。
2024 年发表在《Nature Biotechnology》的研究，详细记录了这条路径：Insilico 利用 PandaOmics 分析纤维化相关的多组学数据，将 TNIK 筛选为高优先级候选靶点；随后利用 Chemistry42 生成针对 TNIK 的小分子抑制剂，并推进到临床前研究。
相关链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0
在这项研究中，PandaOmics 综合了多组学信息、疾病相关数据、生物网络、因果推断以及论文、专利等文本信息，对候选靶点进行多维度评分。最终，TNIK 在相应的蛋白和受体激酶筛选体系中排名第一。
这其中，Insilico 在人体复杂的疾病网络中尝试利用 AI 去寻找哪个分子应该被干预。而一旦 TNIK 确定下来，就需要利用 AI 来设计对应分子。这时候就轮到 Chemistry42 上场了。
作为一个生成式化学平台，它与普通意义上的 AI 预测有很大区别。模型根据目标蛋白和预先设定的药物性质，在化学空间中生成新的分子结构，再通过一系列预测模型进行筛选和优化。
图示：Chemistry42。图源：https://pharma.ai/chemistry42
在 Rentosertib 项目中，Chemistry42 最终帮助团队获得了候选分子 INS018_055。Insilico 披露，在早期优化阶段，最终合成并实验测试的分子数量不到 80 个，从 AI 开始寻找靶点，到确定临床前候选药物，整个过程大约用了 18 个月。
INS018_055 随后进入人体试验，并最终被命名为 Rentosertib。
2025 年发表在《Nature Medicine》的 IIa 期随机、双盲、安慰剂对照试验中，71 名 IPF 患者接受了不同剂量的 Rentosertib 或安慰剂治疗，疗程为 12 周。每日一次 60 mg 组的平均 FVC 变化为 +98.4 mL，安慰剂组则为 −20.3 mL。
2026 年 7 月，Insilico 正式启动 III 期临床，计划进一步验证 Rentosertib 对 IPF 患者肺功能的影响。公司公布的 III 期方案为随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是 52 周的 FVC 下降速度。
经历过 IIa 期与 III 期临床试验后，Rentosertib 已经走完了 AI 药物研发故事中最重要的一段验证，直到它另一组临床试验数据被发掘。
二次开发
在 IIa 期研究过程中，部分患者还留下了不同时间点的血液样本。研究人员随后对这些样本进行了蛋白质组学分析，并提出了这样一个问题：若一种药物确实改变了人体生物状态，那这种变化是否能从整个蛋白质组中被识别出来？
对此，研究人员选择把 6 种不同的衰老时钟放进去试试。
所谓蛋白质衰老时钟（proteomic aging clock），是一类利用血液中大量蛋白质信息建立的预测模型。模型从蛋白质表达模式与年龄、疾病风险等变量之间的关系中学习，再根据一个人的蛋白质组特征，估算其生物学状态。
因此，当模型判断一个 67 岁患者的「生物年龄」下降了几年，实际含义是治疗后的蛋白质组特征，在统计意义上更接近年龄更低的人群。
图示：第四周时，每日两次 30mg 组对比安慰剂组的生物年龄降低效果。
这些模型包括 ProtAge、OrganAge、PAC、ipfP3GPT 和 PAOPAC 等，训练方法和预测目标并不完全相同。其中既包含传统机器学习方法，也包含深度学习模型。
多个模型都观察到了 Rentosertib 治疗后预测生物年龄下降的趋势。在部分剂量和时间点，预测年龄下降达到约 2.7 至 3.5 年，部分模型的变化幅度接近 6 年。这些结果的一致性赋予了该发现一定的分量。
不过，这种改变是来自于药物对肺纤维本身的改善，或者是药物尚未探明的抗衰老效果，研究还未明确表示出来。非线性对应的测试结果也同样不能利用肺功能变化解释全部蛋白质衰老时钟的变化。
这代表了什么
这是可能是首个同时拥有人工智能发现靶点和人工智能设计分子的药物候选。至于 Rentosertib 最终能不能成为真正意义上的抗衰老药，现在还远没有答案，它仍需在更大规模、更长时间的研究中证明其自身。
如果能做到，Insilico 将证明 AI 在生物学领域的回报是另一种能实际服务患者的新型药物。
相关链接：https://news.bloomberglaw.com/health-law-and-business/ai-discovered-drug-reverses-aging-markers-in-study-biotech-says