果蝇全脑连接组（Connectome）图谱绘制完成
周五，研究人员宣布完成雄果蝇全脑所有神经元的图谱。"连接组"可为神经生物学研究提供加速工具，同时也提供了独立开展科学探索的机会——因为雌果 Drosophila 的连接组已在 今年早些时候完成。这项工作也为研究团队提供了完善工具的机会，这些工具未来将被应用于越来越复杂的神经系统，包括（潜在的）脊椎动物神经系统。
新工作涉及霍华德休斯医学研究所詹利亚研究校区生物学家与谷歌计算机科学家的合作——双方都承认没有对方就无法完成该项目。以必要分辨率对完整大脑进行成像需要独特的技能组合，解读图像所指示的内容也同样如此。但要在可管理的时间范围内构建果蝇这样微小大脑中数亿突触的完整图像，仅靠人类无法完成。
该工作的参与者期望从长远来看，这项努力是值得的，因为连接组可为神经生物学家提供一种理解大脑如何工作的宝贵工具。
建立连接组
我们与世界的互动始于感觉输入——注册声音、光线、触觉等的神经元。在此基础上，大多数大脑活动涉及神经元之间的相互通信。这种通信将输入转化为其余大脑可以解释的信号，将信息路由到相关处理中心，并经常产生某种输出，从形成记忆到移动肌肉。
所有处理活动都由神经元之间的连接决定。例如，视觉系统在将结果传递给大脑的视觉处理中心之前，会先自行完成一些基础识别。如果这些中心检测到类似文字的内容，就可以利用与语言中心的连接进行解读，依此类推。
因此，要理解大脑如何工作，我们需要一份大脑连接的目录，因为这些连接决定了信息在各个系统中的流动方式。这份目录就是连接组（connectome）。
具体而言，连接组是某脑内所有神经元的列表，包括每个神经元在三维空间中的位置，以及它与其他神经元形成的连接（称为突触）。这听起来简单，实际操作却复杂得多。每个神经元可以形成多个分支状的轴突，从而与数百个其他神经元建立连接。因此，虽然果蝇的神经系统仅包含约 150,000 个神经元，且大脑只占其中一小部分，但这项新研究在果蝇大脑中发现了超过 3 亿个突触连接。
那么如何绘制这样的图谱呢？Janelia 研究校园的高级组长、也是该论文的高级作者之一 Gerry Rubin 表示，根据系统的复杂性，情况已发生巨大变化。「我读研时在英国分子生物学实验室……1971 年我到那里时，他们刚买了一台巨型计算机，并打算用机器视觉和计算机来组装线虫 connectome，」Rubin 说。
线虫是一种仅有 300 多个神经元的小型透明蠕虫，看似易于处理。『花了他们大约两年时间才意识到，计算机的算力远远不足，』Rubin 说，『于是他们把一切打印成照片，用彩色马克笔圈出神经元，再手工追踪。』
这种细致程度根本无法适用于果蝇这样复杂的系统，而且果蝇完全不透明，神经难以成像。幸运的是，计算机技术和算法都取得了显著进步。
在这项新研究中，生物学家将解剖出来的果蝇大脑（连同部分腹神经索）切成大量厚度均匀的薄片。只要知道薄片的准确排列顺序，研究人员就能在把大脑转化为一系列接近二维、可用电子显微镜成像的切片时，保留其三维结构——电子显微镜的分辨率足以分辨微小的细胞结构。接下来的图像处理工作，就要靠计算机了。
让 AI 上场
Google Research 的研究员 Michal Januszewski 告诉 Ars，第一步是用一种生成式 AI 来确保各切片对应位置的区域正确衔接。无论切得多仔细，每次切割都会带来一些形变和少量组织丢失。
“用算法把这些切块重新拼合时，中间总会有点缝隙，组织没法完全平滑衔接，”Januszewski 说，“我们用生成模型让组织看起来好像接缝不存在，这样后续处理就容易多了，因为在很大程度上可以忽略这个问题。”
另一个模型则通过填充细胞膜围出的空间，让系统能在三维空间中追踪单个细胞。“它和人们通常谈论的 AI 有不少区别，”Januszewski 告诉 Ars，“一方面它其实是一个循环迭代的过程，会真的在空间中逐步移动来勾勒神经元的轮廓；另一方面它是一个视觉模型，会把显微镜图像中的体素转换为神经元的三维呈现。”
此外，还有模型负责识别突触，并在发现突触后对其类型进行分类。这些模型可以在不同的灵敏度或者说“贪婪度”下微调——本质上是调整模型把某个结构判定为突触的概率。在这一步，人工校对员的反馈起着关键作用。
“这需要在校对员和 Mikhail 之间反复磨合，比如‘给我们一个不那么贪婪的版本，因为拆开比拼上更费劲’，”Rubin 说，“所以这是一个人类不断给出反馈、算法不断调整的迭代过程。”
从完整果蝇大脑到完整连接组的构建，整个过程耗时约四年。但鲁宾表示，团队在这一过程中开发的技术，以及软件日益复杂的能力，有望成为连接组学研究向更高复杂度推进时的关键支撑。
「我们是 50 人团队完成的 Drosophila（果蝇）工作，」鲁宾说，「我们希望，到有人完成小鼠连接组时，也只需要 50 人团队，尽管小鼠大脑中的神经元数量多了上千倍。团队人数不会消失，但无需随神经元数量成比例扩大，否则在经济上不可行。」
管理这种复杂性也是谷歌介入这项挑战的原因。「我认为谷歌和我们对此感兴趣，是因为这是一个无法通过其他途径完成的重大挑战，」雅纽舍夫斯基说，「我们意识到需要 AI。靠增加人力或任何其他技术都无法解决这一问题，而且它很重要。」
大脑中的性
由于对 Drosophila 的研究历史极为悠久，我们对果蝇神经系统已有很深了解，包括果蝇大脑的功能区域，以及通过功能和/或基因活性组合鉴定出的各类单个神经元。但这顶多只是部分图景，而我们可以借助连接组来补充更多细节。再加上今年早些时候由大学研究人员完成的女性果蝇连接组，我们现在能够更深入地理解性别决定如何影响特定的大脑差异。
这项工作建立在对果蝇性别决定机制的广泛遗传学理解之上（我的博士论文曾在此做出极为微小的贡献），研究已鉴定出两个基因——doublesex（dsx）和fruitless（fru）——是将 X 和 Y 染色体数量转化为行为等外显差异的关键因素。因此，研究人员能够做的是分析雄性和雌性之间哪些神经元存在差异，以及这些差异中有多少可直接归因于这两个基因的活动。
就像生物学中的许多事物一样，基本数据看起来简单，但细节相当复杂。研究团队识别出 289 种仅存在于雄蝇的神经元、71 种仅存在于雌蝇的神经元，以及 138 种在两性中都存在但形状和连接不同的神经元。它们与上述基因的关系并不总是直接的。90% 的雄性特异性神经元表达 dsx 和 fru，但还有 10% 不表达。Rubin 认为这些神经元很可能是通过与那些表达的神经元之间的相互作用而获得性别特异性身份的。
那些两性都存在但形状和连接不同的神经元可能也是如此。近 40% 的这些神经元没有活跃的 dsx 或 fru 基因。此外，约 7% 在两种性别中形态相同的神经元确实具有 dsx 和 fru 活性，这表明尽管它们的形状和连接相似，但可能存在其他神经活动差异。
还有一些奇特之处。例如，两种控制雌蝇交配生理反应的神经元类型也出现在雄蝇中，且具有相同的形状，尽管它们间接控制的组织在雄蝇中根本不存在。这些神经元在雄蝇和雌蝇中的连接方式不同。
研究团队还发现，这些性别特异性神经元在神经通路中的作用位置存在一般规律：它们倾向于远离即时感觉处理或运动控制，而是参与更高层次神经处理的神经元协同工作。但也有少数例外，如感知性别特异性信息素的嗅觉神经元。不过，在大多数情况下，神经元似乎在基础感觉处理完成后发挥作用，可能起到将感觉处理与相关行为连接起来的作用。
与此一致，性别特异性神经元往往聚集在一起，表明它们可能协同作用以增强其所传递信号的强度。正如论文所述，性别特异性神经元的位置和连接“表明存在一种层次结构，其中性别差异主要修饰整合和决策区域，而感觉检测和高度优化的运动接口则保持更为恒定。”
下一步是什么？
从某些角度看，雄性和雌性果蝇（Drosophila）连接组（connectome）的完成，有点像果蝇基因组测序的完成：它会大大加速许多已经在进行的工作。研究一旦发现某个有趣的神经元，研究人员只需打开浏览器，就能查到它与其他神经元和脑结构的连接关系。这会以难以量化的方式帮助研究者提出更有依据的假设，同时也省去了梳理神经连接所需的功夫。
Rubin 还提到，这对理论神经科学影响巨大。“在此之前，大多数神经科学家思考的是‘大脑是怎么运作的’，而且没有任何约束条件，”他说，“有了连接组之后，他们可以说：‘大脑具备这样的功能，这是它的线路图，这张线路图如何实现这一功能？’所以说这是一件大事。我认为这是连接组带来的最大改变。”
其他工作则取决于连接组测序是否会复制基因组学的发展轨迹——随着技术不断改进和自动化程度提高，成本急剧下降。这项研究最有趣的发现之一是：雌性连接组中的某个特定神经元，在雄性果蝇的一侧大脑半球中并不存在，推测是发育过程中的偶然差错。目前只完成了两套连接组，还无法判断这类变异究竟有多普遍。单个神经元走行路径和连接方式上更细微的差异也是如此。
要想对这类变异做出具有统计置信度的结论，我们需要几十个样本。这也意味着，必须把流程大大提速——目前从解剖果蝇大脑到得到最终连接组需要四年时间。
Cell, 2026. DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.015 (关于 DOI).